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Menschliche Zellen umprogrammiert, um Insulin zu schaffen

 Falschfarben-TEM zeigt Zellen einer Insel von Langerhans, der endokrinen Komponente der menschlichen Bauchspeicheldrüse.

Zellen in Langerhans-Inseln in der Bauchspeicheldrüse sezernieren Hormone wie Insulin.Bildnachweis: CNRI/SPL

Die Zerstörung einer einzigen Art von Insulin produzierenden Zelle in der Bauchspeicheldrüse kann zu Diabetes führen – aber eine Studie legt nahe, dass andere Zellen modifiziert werden könnten, um ihren Platz einzunehmen und den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren.

Die Ergebnisse lassen hoffen, dass ‚umprogrammierte‘ insulinproduzierende Zellen zur Behandlung von Diabetes eingesetzt werden könnten, aber der Ansatz wurde bisher nur mit menschlichen Zellen in Mäusestudien getestet.

In einer Studie, die am 13. Februar in Nature1 veröffentlicht wurde, berichten Forscher, dass menschliche Pankreaszellen, die normalerweise kein Insulin herstellen, ein Hormon, das die Glukosemenge im Blut reguliert, ihre Identität ändern und mit der Produktion des Hormons beginnen.

Bei der Implantation in Mäuse linderten diese umprogrammierten Zellen die Symptome von Diabetes, was die Möglichkeit erhöht, dass die Methode eines Tages als Behandlung bei Menschen eingesetzt werden könnte.

„Ich denke, das hat ein riesiges Potenzial“, sagt Terence Herbert, Biologe an der University of Lincoln, Großbritannien. Aber es ist noch früh, sagt er, mit mehreren Hürden zu überwinden, bevor die Technik in der Klinik eingesetzt werden kann.

Systemzusammenbruch

Wenn der Blutzuckerspiegel nach dem Essen ansteigt, reagieren Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sogenannte β-Zellen, normalerweise mit der Freisetzung von Insulin, was wiederum die Zellen dazu anregt, Zucker aufzunehmen. Bei Menschen mit Diabetes bricht dieses System zusammen und führt zu einem hohen Blutzuckerspiegel, der den Körper schädigen und Krankheiten verursachen kann.

Bei Typ-1-Diabetes greift das Immunsystem β-Zellen an und zerstört sie; Bei Typ 2 produzieren die β-Zellen nicht genug des Hormons oder der Körper wird resistent gegen Insulin.

Wissenschaftler haben zuvor in Mausstudien gezeigt, dass, wenn β-Zellen zerstört werden, eine andere Art von Pankreaszelle, α-Zellen genannt, β-ähnlicher wird und Insulin2 bildet. Diese α-Zellen produzieren normalerweise das Hormon Glucagon und befinden sich neben β-Zellen in Klumpen von hormonsekretierenden Zellen, die als Pankreasinseln oder Langerhans-Inseln bezeichnet werden. Frühere Studien zeigten, dass zwei Proteine, die die Genexpression steuern, eine wichtige Rolle bei der Überredung von α-Zellen zur Insulinproduktion bei Mäusen zu spielen schienen: Pdx1 und MafA.

Der menschliche Faktor

So Pedro Herrera an der Universität Genf, Schweiz, und Kollegen fragten sich, ob die Produktion von mehr dieser Proteine in menschlichen α-Zellen eine ähnliche Wirkung haben würde.

Sie nahmen zunächst Inselzellen aus menschlichen Pankreaszellen und trennten die einzelnen Zelltypen ab. Anschließend führten sie DNA, die Pdx1- und MafA-Proteine kodierte, in die α-Zellen ein, bevor sie sie wieder zusammenklumpten.

Nach einer Woche in Kultur produzierten fast 40% der menschlichen α-Zellen Insulin, während Kontrollzellen, die nicht umprogrammiert worden waren, dies nicht taten. Die umprogrammierten Zellen zeigten auch eine Zunahme der Expression anderer Gene, die mit β-Zellen verwandt sind. „Sie haben eine hybride Persönlichkeit“, sagt Herrera.

Das Team implantierte dann die Zellmasse in diabetische Mäuse, deren β-Zellen zerstört wurden, und stellte fest, dass der Blutzuckerspiegel auf ein normales Niveau sank. Als die Zelltransplantate entfernt wurden, schoss der Blutzucker der Mäuse wieder nach oben.

Switching identity

Herrera sagt, wenn α-Zellen — oder andere Arten von Inselzellen — auf diese Weise bei Menschen mit Diabetes Insulin produzieren könnten, könnte ihre Lebensqualität erheblich verbessert werden. Der Traum, sagt Herrera, ist es, ein Medikament zu finden, das die Identität von α-Zellen verändern kann.

Aber er räumt ein, dass jede Art von Behandlung noch weit entfernt ist. Zunächst muss sein Team herausfinden, was auf molekularer Ebene vor sich geht, wenn α-Zellen β-ähnlicher werden.

Andere Teams versuchen auch, neue insulinproduzierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse zu schaffen: Einige haben versucht, β-Zellen aus Stammzellen zu erzeugen. Bei Typ-1-Diabetes greift das Immunsystem jedoch β-Zellen an, was eine Herausforderung für solche Strategien darstellt.

Herrera und sein Team präsentieren einige Beweise dafür, dass ihre Hybridzellen weniger anfällig für diese Art von Angriff sind, bemerkt Herbert, was darauf hindeutet, dass ihre Methode eine praktikablere Methode zur Erzeugung von β-Zellen sein könnte als der Stammzellansatz.

Herbert fügt jedoch hinzu, dass die Autoren, bevor sie starke Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit ihres Ansatzes ziehen können, die Hybridzellen mit anderen Antikörpern testen müssen, die bei Typ-1-Diabetes vorhanden sind und möglicherweise diese Zellen angreifen könnten.

Pankreatische Plastizität

Inês Cebola, Inselbiologin am Imperial College London, ist fasziniert, dass Pankreaszellen davon überzeugt werden können, Insulin zu produzieren, ohne tatsächlich richtige β-Zellen zu werden. „Das ist ziemlich auffällig.“

Diego Balboa Alonso, Inselbiologe am Zentrum für genomische Regulation in Barcelona, stimmt zu. Die neueste Arbeit zeigt, dass das Hormonsystem der menschlichen Bauchspeicheldrüse viel plastischer ist als bisher angenommen, sagt er. „Ich denke, es ist eine schöne Studie, die diese Idee zeigt.“

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