Glicéridos

23.2 Fases cúbicas bicontinuas inversas en mezclas fosfoglicéridos–colesterol: El colesterol como inductor de la fusión biomembrana y la endocitosis

Se explicó en la Sección 22.3, con respecto al polimorfismo lipídico y la adopción de topología mesoestructural no lamelar, que el colesterol funciona como otro componente importante (además de ciertos glicéridos) en microburbujas recubiertas (LCM)/»formulaciones de nanoemulsión derivadas de nanopartículas» (cf. Secciones 17.1, 19.1, 21.2 y 22.2). Este papel clave del colesterol es consistente con los datos publicados de estudios experimentales relacionados en los que se encontró que el colesterol desestabiliza las bicapas de algunos fosfoglicéridos biológicos comunes e induce la formación de fases lipídicas no lamelares (por ejemplo, Ref. ). También se dijo anteriormente, en el artículo 23.1, que Nieva y otros. demostró una correlación directa entre las composiciones de bicapa lipídica que dan una fusión óptima de membrana y las que conducen a la formación de una fase cúbica bicontinua inversa, identificada por difracción de rayos X (cf. Ref. ). Además, en la misma sección anterior, se señaló que las mediciones de Basanez et al. las tasas de fusión de membrana (es decir, la mezcla de contenido de sus liposomas) muestran un máximo a la temperatura de transición lamelar a isotrópica (Q224 cúbico). Estos investigadores sostienen que sus diversos hallazgos sirven como evidencia de la participación de estructuras lipídicas invertidas, como las fases cúbicas bicontinuas inversas, en el proceso de fusión de membranas .

De todos los hallazgos experimentales resumidos anteriormente y los argumentos fisicoquímicos considerados en conjunto, uno podría esperar razonablemente encontrar, en la literatura experimental, datos relevantes que proporcionarían una indicación clara de la siguiente manera: el colesterol induce la formación de fases cúbicas inversas en mezclas con fosfoglicéridos biológicos y, por lo tanto, probablemente funciona como promotor de la fusión de biomembranas. Con esta expectativa en mente, es útil revisar en detalle una publicación reciente de Tenchov et al. que presenta evidencia directa, a partir de la difracción de rayos X, de que el colesterol induce la formación de fases cúbicas bicontinuas inversas en mezclas con fosfatidilcolinas insaturadas (PCs). Estos investigadores señalan que este hallazgo es un efecto nuevo, no descrito previamente (ver más adelante) del colesterol que puede tener implicaciones importantes para su papel en la fusión de biomembranas. Explican que los PC son la principal clase de fosfolípidos en las membranas biológicas y, en contraste con las fosfatidiletanolaminas (PEs), los PC de membrana son lípidos «no tóxicos». Los PCs no pueden formar fases inversas por sí mismos, mientras que una capacidad de formación de fases inversas está correlacionada con la susceptibilidad a la fusión de membrana (cf. Ref. ). Tenchov et al. mantener es, por lo tanto, de claro interés que las mezclas de PC insaturadas con otro lípido de membrana biológica importante, el colesterol, puedan transformarse fácilmente en una fase cúbica bicontinua inversa. Afirman además que este hallazgo ciertamente reduce, e ilumina, de una nueva manera los requisitos para la presencia de lípidos «fusogénicos» que forman fase inversa que son capaces de hacer que una membrana sea fusogénica. Debido a que la formación de fases cúbicas inversas bicontinuas está estrechamente correlacionada con la fusión de membranas lipídicas , sus resultados implican que una membrana (biológica o modelo) no necesita tener grandes cantidades de PE para ser fusogénica; alternativamente, altas concentraciones de colesterol, como las que se encuentran en las membranas plasmáticas, pueden causar que un lípido refractario a la fusión se vuelva fusogénico . (Tenchov et al. comente que esta situación es compatible con los efectos conocidos del colesterol en la fusión viral y con el requerimiento reportado de colesterol para una fusión rápida y eficiente como implicado en la fusión de gránulos corticales de erizos de mar y la exocitosis .)

Tenchov et al. también señale que la formación de fases cúbicas en mezclas de PC/colesterol (insaturadas) mostró una serie de características que son muy similares a las observadas previamente para dispersiones de PE (cf. Ref. ). Para ambos tipos de dispersiones, las fases cúbicas están estrechamente asociadas con la transición de fase hexagonal laminar a inversa, y su formación se induce más fácilmente enfriando la fase hexagonal inversa. Otra propiedad común de estas fases cúbicas de PE y PC / colesterol (inversas) es que su formación se acelera, y puede proceder a completarse, solo en dispersiones de lípidos suficientemente diluidas. (Debido a su estructura geométrica específica, los espacios cúbicos bicontinuos inversos requieren volúmenes acuosos para su desarrollo que son mucho más grandes que el llamado límite de exceso de agua necesario para la hidratación completa de los grupos polares lipídicos (cf. Ref. ). Además, al igual que el PEs, los sistemas PC/colesterol, lípidos/agua son capaces de formar los tres tipos de fases cúbicas inversas bicontinuas, Im3m, Pn3m e Ia3d, dependiendo del contenido de lípidos en la dispersión. Estos investigadores afirman que con el aumento del contenido de lípidos del 10% al 50% (p/v), los sistemas (insaturados) de PC/colesterol, lípidos/agua mostraron una secuencia de fases cúbicas Im3m → Pn3m → Ia3d, consistente con un contenido de agua decreciente de estas tres fases . (Estos autores señalan que, de acuerdo con hallazgos anteriores de Templer et al. , esta secuencia de fases parece ser universal, aunque no todas las tres fases cúbicas bicontinuas inversas deben aparecer necesariamente en un sistema lípido/agua dado.)

Por último, Tenchov et al. explique que en las mezclas ternarias (lipídicas), se sabe que las PC saturadas y la esfingomielina se dividen, junto con el colesterol, en dominios ordenados por líquidos. Sus resultados sugieren que los PC insaturados, que están excluidos de estos dominios rígidos, podrían formar dominios fusogénicos separados con colesterol.

Tales efectos duales del colesterol pueden explicar la capacidad aparentemente paradójica de las membranas celulares para formar simultáneamente parches rígidos, de baja curvatura, similares a «balsa», mientras que aún pueden someterse a una fusión de membrana fácil, como en la endocitosis . (Estos autores también comentan que la estructura de anillo tetracíclico del colesterol es rígida, y por lo tanto la ubicación del grupo hidroxilo dicta la orientación predominante de la molécula en una bicapa de membrana. Además, señalan que el colesterol tiene la característica única entre los lípidos de membrana de flip-flop, y debido a su pequeño grupo de cabeza (y no iónico), una curvatura negativa se hace más fácil por una acumulación de colesterol. Esto facilita la flexión, una característica esencial para las membranas celulares, pero especialmente para aquellas que están en comunicación con la membrana de la superficie celular .) En vista de todos los argumentos anteriores, la proporción significativa de colesterol en formulaciones de nanoemulsión «derivadas de LCM/nanopartículas» (cf. Las Secciones 17.1, 19.1, 21.2 y 22.2) pueden, en consecuencia, proporcionar una base molecular para la facilitación fisicoquímica adicional (véase más adelante) de la endocitosis mediada por receptores de «nanopartículas de lípidos mesofásicos dispersos» descritas anteriormente (véase la Sección 20.3; cf. Capítulos 16 a 19).

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