glyseridit

23.2 käänteiset kaksijakoiset kuutiovaiheet fosfoglyseridi–kolesteroliseoksissa: kolesteroli biomembraanifuusion ja endosytoosin indusoijana

kohdassa 22.3, koskien lipidipolymorfismia ja nonlamellaarisen mesostructuraalisen topologian käyttöönottoa, selitettiin, että kolesteroli toimii toisena tärkeänä komponenttina (tiettyjen glyseridien lisäksi) ”rasva-coated microbubbles (LCM)/Nanohiukkaspohjaiset” Nanoemulsion formulaatiot (vrt. Kohdat 17.1, 19.1, 21.2 ja 22.2). Tämä kolesterolin keskeinen rooli on yhdenmukainen julkaistujen tietojen kanssa vastaavista kokeellisista tutkimuksista, joissa kolesterolin havaittiin epävakauttavan joidenkin yhteisten biologisten fosfoglyseridien kaksikerroksia ja aiheuttavan nonlamellaaristen lipidifaasien muodostumista (esim. ). Aiemmin 23.1 kohdassa todettiin myös, että Nieva ym. osoitti suoran korrelaation optimaalisen kalvofuusion antavien lipidikaksikerroksisten koostumusten ja röntgendiffraktiolla tunnistetun käänteisen kaksikerroksisen kuutiofaasin muodostumiseen johtavien koostumusten välillä (vrt. Viite ). Lisäksi samassa edellä olevassa jaksossa huomautettiin, että basanez et al. kalvojen fuusionopeudet (eli niiden liposomien sisällön sekoittuminen) näyttävät suurimman lamellista isotrooppiseen (Q224-kuutioiseen) siirtymälämpötilaan. Nämä tutkijat väittävät, että heidän eri löydöksensä ovat todisteena käänteisten lipidirakenteiden, kuten käänteisen kaksijakoisten kuutiofaasien, osuudesta kalvojen fuusioprosessissa .

kaikista edellä esitetyistä koelöydöksistä ja fysikaalis-kemiallisista argumenteista, joita tarkastellaan yhdessä, voidaan kohtuudella odottaa löytävän kokeellisesta kirjallisuudesta relevantteja tietoja, jotka antaisivat selkeän viitteen: kolesteroli indusoi käänteiskuutiofaasien muodostumista seoksissa biologisten fosfoglyseridien kanssa ja siten todennäköisesti edistää biomembraanifuusiota. Tämä odotus mielessä, on hyödyllistä tarkastella yksityiskohtaisesti äskettäin julkaisu Tenchov et al. joka esittää Röntgendiffraktiosta suoraa näyttöä siitä, että kolesteroli aiheuttaa käänteisen kaksijakoisen kuutiofaasin muodostumista tyydyttymättömien fosfatidyylikoliinien (PCs) seoksissa. Tutkijat huomauttavat, että tämä havainto on uusi, aiemmin kuvaamaton kolesterolin vaikutus (KS.jäljempänä), jolla voi olla merkittäviä vaikutuksia sen rooliin biomembraanifuusiossa. He selittävät, että PCs on biologisten kalvojen tärkein fosfolipidiluokka ja toisin kuin fosfatidyylietanoliamiinit (PEs), kalvotpcs ovat ”ei-fusogeenisiä” lipidejä. PC: t eivät voi muodostaa käänteisiä faaseja itsestään, kun taas käänteinen faasinmuodostuskyky korreloi alttiuden kalvofuusiolle (vrt. Viite ). Tenchov ym. näin ollen on selvää, että tyydyttymättömien pc: iden seokset toisen tärkeän biologisen kalvon lipidin, kolesterolin, kanssa voivat helposti muuttua käänteiseksi kaksijakoiseksi kuutiofaasiksi. He väittävät edelleen, että tämä havainto varmasti vähentää ja valaisee uudella tavalla vaatimuksia ”fusogeenisten”, käänteisfaaseja muodostavien lipidien läsnäolosta, jotka kykenevät tekemään kalvon fusogeeniseksi. Koska kaksijakoisten käänteisten kuutiofaasien muodostuminen korreloi läheisesti lipidikalvon fuusion kanssa, niiden tulokset viittaavat siihen, että (biologisella tai mallisella) kalvolla ei tarvitse olla suuria määriä PE: tä ollakseen fusogeeninen; vaihtoehtoisesti korkeat kolesterolipitoisuudet, kuten plasmakalvoissa, voivat aiheuttaa fuusio-tulenkestävän lipidin fusogeeniseksi . (Tenchov et al. huomautus, että tämä tilanne on yhteensopiva kolesterolin tunnettujen virusten fuusiovaikutusten sekä merisiilin aivokuoren fuusion ja eksosytoosin yhteydessä esiintyvän kolesterolin ilmoitetun nopean ja tehokkaan fuusion vaatimuksen kanssa .)

Tenchov ym. huomauttaa myös, että kuutiofaasin muodostuminen (tyydyttymättömissä) PC/kolesteroli seoksissa osoitti useita ominaisuuksia, jotka ovat hyvin samanlaisia kuin aiemmin havaittiin PE-dispersioissa (vrt. Viite ). Molemmissa dispersioissa kuutiofaasit liittyvät läheisesti lamellista käänteiseen heksagonaaliseen faasitransitioon, ja niiden muodostuminen tapahtuu helpoimmin jäähdyttämällä käänteistä kuusikulmaista faasia. Toinen yhteinen ominaisuus näiden PE ja PC / kolesteroli (Käänteinen) kuutiofaasien on, että niiden muodostuminen kiihtyy ja voi edetä loppuun, riittävän laimennettu lipididispersioita vain. (Erityisen geometrisen rakenteensa vuoksi käänteiskaksikkoiset kuutiotilavuudet vaativat kehitykselleen vesitilavuuksia, jotka ovat paljon suurempia kuin lipidipolaaristen ryhmien täydelliseen hydraatioon tarvittava niin sanottu ylimääräisen veden raja (vrt. Viite ).) Lisäksi PC/kolesteroli lipidi – /vesijärjestelmät pystyvät PEs: n tavoin muodostamaan kaikki kolme erilaista käänteistä kaksijakoista kuutiofaasia, Im3m: n, Pn3m: n ja Ia3d: n, riippuen dispersion lipidipitoisuudesta. Tutkijat toteavat, että kun rasvapitoisuus kasvoi 10 prosentista 50 prosenttiin (w/v), (tyydyttymättömät) PC/kolesterolin rasva – /vesijärjestelmät näyttivät kuutiofaasisekvenssiä Im3m → Pn3m → Ia3d, mikä vastaa näiden kolmen faasin vesipitoisuuden laskua . (Nämä kirjoittajat toteavat, että aiempien havaintojen mukaan Templer et al. , tämä vaihejärjestys näyttää olevan universaali, joskaan kaikkien kolmen käänteisen kaksijakoisen kuutiofaasin ei välttämättä pitäisi esiintyä tietyssä lipidi – / vesijärjestelmässä.)

viimeiseksi, Tenchov et al. selitä, että ternaarisissa (lipidi) seoksissa tyydyttyneiden pc: iden ja sfingomyeliinin tiedetään jakaantuvan yhdessä kolesterolin kanssa nestemäiseksi järjestetyiksi verkkotunnuksiksi. Niiden tulokset viittaavat siihen, että tyydyttymättömät PC: t, jotka on suljettu pois näistä jäykistä domeeneista, voivat muodostaa erillisiä fusogeenisia domeeneja kolesterolin kanssa.

tällaiset kolesterolin kaksoisvaikutukset saattavat selittää solukalvojen näennäisen paradoksaalisen kyvyn muodostaa samanaikaisesti jäykkiä, matalakaarisia ”lauttamaisia”laikkuja, samalla kun ne pystyvät läpäisemään pinnallisen kalvofuusion-kuten endosytoosissa . (Nämä kirjoittajat kommentoivat myös, että kolesterolin tetrasyklinen rengasrakenne on jäykkä, ja siksi hydroksyyliryhmän sijainti määrää molekyylin vallitsevan suunnan kalvokaksikerroksessa. He toteavat edelleen, että kolesterolilla on ainutlaatuinen ominaisuus kalvolipidien keskuudessa nopeasti flip floping, ja koska sen pieni (ja nonioninen) pääryhmä, negatiivinen kaarevuus helpottaa kolesterolin kertymistä. Tämä helpottaa taivutusta, joka on olennainen ominaisuus solukalvoille, mutta erityisesti niille, jotka ovat yhteydessä solun pintakalvoon .) Kaikkien edellä esitettyjen väitteiden perusteella kolesterolin merkittävä osuus” LCM / nanohiukkasperäisissä ” nanoemulsiovalmisteissa (vrt. Kohdat 17.1, 19.1, 21.2 ja 22.2) voivat näin ollen muodostaa molekyylipohjan aiemmin kuvattujen ”dispergoitujen lipidimesofaasinanohiukkasten” reseptorivälitteisen endosytoosin lisäämiselle fysikaalis-kemialliselle helpottamiselle (KS.jäljempänä) (KS. kohta 20.3; vrt. Luvut 16-19).

Leave A Comment