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Cellules humaines reprogrammées pour créer de l’insuline

 TEM en fausse couleur montrant des cellules d'un îlot de Langerhans, composant endocrinien du pancréas humain.

Les cellules des îlots de Langerhans dans le pancréas sécrètent des hormones telles que l’insuline.Crédit : CNRI / SPL

La destruction d’un seul type de cellule productrice d’insuline dans le pancréas peut entraîner le diabète – mais une étude suggère que d’autres cellules pourraient être modifiées pour prendre sa place et aider à contrôler la glycémie.

Les résultats laissent espérer que des cellules productrices d’insuline « reprogrammées » pourraient être utilisées comme traitement du diabète, mais l’approche n’a jusqu’à présent été testée qu’avec des cellules humaines dans des études sur des souris.

Dans une étude publiée le 13 février dans Nature1, des chercheurs rapportent que des cellules pancréatiques humaines qui ne produisent normalement pas d’insuline, une hormone qui régule la quantité de glucose dans le sang, changent d’identité et commencent à produire l’hormone.

Lorsqu’elles étaient implantées chez des souris, ces cellules reprogrammées soulageaient les symptômes du diabète, soulevant la possibilité que la méthode puisse un jour être utilisée comme traitement chez l’homme.

« Je pense que cela a un énorme potentiel », explique Terence Herbert, biologiste à l’Université de Lincoln, au Royaume-Uni. Mais il est encore tôt, dit-il, avec plusieurs obstacles à surmonter avant que la technique puisse être utilisée en clinique.

Dégradation du système

Lorsque la glycémie augmente après avoir mangé, les cellules du pancréas appelées cellules β réagissent normalement en libérant de l’insuline, ce qui stimule les cellules à commencer à absorber les sucres. Chez les personnes atteintes de diabète, ce système se décompose, entraînant une glycémie élevée qui peut endommager le corps et causer des maladies.

Dans le diabète de type 1, le système immunitaire attaque et détruit les cellules β; dans le type 2, les cellules β ne produisent pas suffisamment d’hormone ou le corps devient résistant à l’insuline.

Des scientifiques ont déjà montré dans des études sur des souris que si les cellules β sont détruites, un autre type de cellule pancréatique, appelées cellules α, devient plus β et commence à produire de l’insuline2. Ces cellules α produisent normalement l’hormone glucagon et se trouvent à côté des cellules β dans des amas de cellules sécrétant des hormones appelées îlots pancréatiques ou îlots de Langerhans. Des études antérieures ont montré que deux protéines qui contrôlent l’expression des gènes semblaient avoir un rôle important dans l’amadouer les cellules α pour produire de l’insuline chez la souris: Pdx1 et MafA.

Le facteur humain

Pedro Herrera de l’Université de Genève, en Suisse, et ses collègues se sont donc demandé si produire davantage de ces protéines dans des cellules α humaines aurait un effet similaire.

Ils ont d’abord prélevé des cellules d’îlots dans des pancréases humaines et ont séparé les différents types de cellules. Ils ont ensuite introduit de l’ADN codant les protéines Pdx1 et MafA dans les cellules α, avant de les agglutiner ensemble.

Après une semaine de culture, près de 40% des cellules α humaines produisaient de l’insuline, alors que les cellules témoins qui n’avaient pas été reprogrammées ne l’étaient pas. Les cellules reprogrammées ont également montré une augmentation de l’expression d’autres gènes liés aux cellules β. « Ils ont une personnalité hybride », explique Herrera.

L’équipe a ensuite implanté la masse de cellules dans des souris diabétiques, qui ont vu leurs cellules β détruites, et a constaté que le taux de sucre dans le sang descendait à des niveaux normaux. Lorsque les greffes cellulaires ont été enlevées, la glycémie des souris a repris.

Changement d’identité

Herrera dit que si les cellules α — ou d’autres types de cellules d’îlots— pouvaient commencer à produire de l’insuline de cette manière chez les personnes atteintes de diabète, leur qualité de vie pourrait être grandement améliorée. Le rêve, dit Herrera, est de trouver un médicament capable de changer l’identité des cellules α.

Mais il reconnaît que tout type de traitement est encore loin. Tout d’abord, son équipe devra déterminer ce qui se passe au niveau moléculaire lorsque les cellules α deviennent plus β.

D’autres équipes tentent également de créer de nouvelles cellules productrices d’insuline dans le pancréas: certaines ont cherché à générer des cellules β à partir de cellules souches. Mais dans le diabète de type 1, le système immunitaire attaque les cellules β, ce qui représente un défi pour de telles stratégies.

Herrera et son équipe présentent des preuves que leurs cellules hybrides sont moins sujettes à ce type d’attaque, note Herbert, suggérant que leur méthode pourrait être un moyen plus réalisable de générer des cellules β que l’approche des cellules souches.

Mais Herbert ajoute que, avant que les auteurs puissent tirer des conclusions solides sur l’efficacité de leur approche, ils devront tester les cellules hybrides avec d’autres anticorps présents dans le diabète de type 1 qui pourraient potentiellement attaquer ces cellules.

Plasticité pancréatique

Inês Cebola, biologiste des îlots à l’Imperial College de Londres, est intriguée par le fait que les cellules pancréatiques peuvent être convaincues de produire de l’insuline sans devenir réellement des cellules β appropriées. « C’est assez frappant. »

Diego Balboa Alonso, biologiste des îlots au Centre de Régulation génomique de Barcelone, est du même avis. Les derniers travaux démontrent qu’il y a beaucoup plus de plasticité dans le système hormonal du pancréas humain qu’on ne le pensait auparavant, dit-il. « Je pense que c’est une belle étude montrant cette idée. »

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