Glycérides

23.2 Phases cubiques bicontinues inverses dans les mélanges phosphoglycérides–cholestérol: Le cholestérol comme inducteur de fusion biomembranaire et d’endocytose

Il a été expliqué dans la section 22.3, concernant le polymorphisme lipidique et l’adoption d’une topologie mésostructurale nonlamellaire, que le cholestérol fonctionne comme un autre composant important (en plus de certains glycérides) dans  » microbulles enrobées de lipides (LCM) / formulations de nanoémulsion dérivées de nanoparticules (cf. Articles 17.1, 19.1, 21.2 et 22.2). Ce rôle clé du cholestérol est cohérent avec les données publiées d’études expérimentales connexes dans lesquelles le cholestérol déstabilisait les bicouches de certains phosphoglycérides biologiques courants et induisait la formation de phases lipidiques nonlamellaires (par exemple, Réf. ). Il a également été dit précédemment, à la section 23.1, que Nieva et coll. a démontré une corrélation directe entre les compositions bicouches lipidiques donnant une fusion membranaire optimale et celles conduisant à la formation d’une phase cubique bicontinue inverse, identifiée par diffraction des rayons X (cf. Réf. ). De plus, dans la même section ci-dessus, il a été souligné que les mesures de Basanez et al. les taux de fusion des membranes (c’est-à-dire le mélange de contenu de leurs liposomes) affichent un maximum à la température de transition lamellaire à isotrope (Q224 cubique). Ces chercheurs soutiennent que leurs diverses découvertes servent de preuve de l’implication de structures lipidiques inversées, telles que des phases cubiques bicontinues inverses, dans le processus de fusion membranaire.

De tous les résultats expérimentaux résumés ci-dessus et les arguments physico-chimiques considérés ensemble, on peut raisonnablement s’attendre à trouver, dans la littérature expérimentale, des données pertinentes qui fourniraient une indication claire comme suit: le cholestérol induit la formation de phases cubiques inverses dans des mélanges avec des phosphoglycérides biologiques et, par conséquent, fonctionne probablement comme un promoteur de la fusion biomembranaire. Compte tenu de cette attente, il est utile de revoir en détail une publication récente de Tenchov et al. ce qui présente une preuve directe, par diffraction des rayons X, que le cholestérol induit la formation de phases cubiques bicontinues inverses dans des mélanges avec des phosphatidylcholines insaturées (PCs). Ces chercheurs soulignent que cette découverte est un nouvel effet non décrit (voir ci-dessous) du cholestérol qui pourrait avoir des implications importantes pour son rôle dans la fusion des biomembranes. Ils expliquent que les PC constituent la principale classe de phospholipides dans les membranes biologiques et que, contrairement aux phosphatidyléthanolamines (PEs), les PC membranaires sont des lipides « non fongiques ». Les PCS ne peuvent pas former de phases inverses par eux-mêmes, alors qu’une capacité de formation de phases inverses est corrélée à la susceptibilité à la fusion membranaire (cf. Réf. ). Tenchov et coll. maintenir il est donc d’un intérêt évident que des mélanges de PC insaturés avec un autre lipide membranaire biologique majeur, le cholestérol, peuvent facilement se transformer en une phase cubique bicontinue inverse. Ils affirment en outre que cette découverte réduit certainement et éclaire d’une manière nouvelle les exigences de présence de lipides « fusogènes » formant une phase inverse capables de rendre une membrane fusogène. Parce que la formation de phases cubiques inverses bicontinues est étroitement corrélée à la fusion des membranes lipidiques, leurs résultats impliquent qu’une membrane (biologique ou modèle) n’a pas besoin de grandes quantités de PE pour être fusogène; alternativement, des concentrations élevées de cholestérol, comme celles trouvées dans les membranes plasmiques, peuvent provoquer la fusion d’un lipide réfractaire à la fusion. devenir fusogène. (Tenchov et coll. commentez que cette situation est compatible avec les effets connus du cholestérol sur la fusion virale et avec le besoin rapporté de cholestérol pour une fusion rapide et efficace, tel qu’impliqué dans la fusion et l’exocytose des granules corticaux d’oursin.)

Tenchov et al. signalons également que la formation de phases cubiques dans les mélanges PC/cholestérol (insaturés) présentait un certain nombre de caractéristiques très similaires à celles observées précédemment pour les dispersions de PE (cf. Réf. ). Pour les deux types de dispersions, les phases cubiques sont étroitement associées à la transition de phase hexagonale lamellaire à inverse, et leur formation est plus facilement induite par le refroidissement de la phase hexagonale inverse. Une autre propriété commune de ces phases cubiques PE et PC/cholestérol (inverse) est que leur formation est accélérée, et peut se terminer, uniquement dans des dispersions lipidiques suffisamment diluées. (En raison de leur structure géométrique spécifique, les espaces cubiques bicontinus inverses nécessitent pour leur développement des volumes aqueux beaucoup plus importants que la limite dite d’excès d’eau nécessaire à l’hydratation complète des groupes polaires lipidiques (cf. Réf. ).) De plus, à l’instar du PEs, les systèmes PC / cholestérol lipidique / eau sont capables de former les trois types de phases cubiques bicontinues inverses, Im3m, Pn3m et Ia3d, en fonction de la teneur en lipides de la dispersion. Ces chercheurs indiquent qu’avec une teneur en lipides croissante de 10% à 50% (p / v), les systèmes PC / cholestérol lipidique / eau (insaturés) affichaient une séquence de phases cubiques Im3m → Pn3m → Ia3d, compatible avec une teneur en eau décroissante de ces trois phases. (Ces auteurs notent que, conformément aux conclusions antérieures de Templer et al. , cette séquence de phases semble être universelle, bien que les trois phases cubiques bicontinues inverses ne devraient pas nécessairement apparaître dans un système lipidique / hydrique donné.)

Enfin, Tenchov et al. expliquez que dans les mélanges ternaires (lipidiques), les PC saturés et la sphingomyéline sont connus pour se diviser, avec le cholestérol, en domaines ordonnés par des liquides. Leurs résultats suggèrent que les PC insaturés, qui sont exclus de ces domaines rigides, pourraient former des domaines fusogènes séparés avec le cholestérol.

De tels effets doubles du cholestérol peuvent expliquer la capacité apparemment paradoxale des membranes cellulaires à former simultanément des plaques rigides de type « radeau » à faible courbure, tout en pouvant subir une fusion membranaire facile – comme dans l’endocytose. (Ces auteurs font également remarquer que la structure du cycle tétracyclique du cholestérol est rigide et que, par conséquent, l’emplacement du groupe hydroxyle dicte l’orientation prédominante de la molécule dans une bicouche membranaire. Ils notent en outre que le cholestérol a la caractéristique unique parmi les lipides membranaires de basculer rapidement, et en raison de son petit groupe de tête (et non ionique), une courbure négative est facilitée par une accumulation de cholestérol. Cela facilite la flexion, caractéristique essentielle des membranes cellulaires, mais surtout de celles qui sont en communication avec la membrane de surface de la cellule.) Au vu de tous les arguments qui précèdent, la proportion significative de cholestérol dans les formulations de nanoémulsion « LCM/dérivées de nanoparticules  » (cf. Sections 17.1, 19.1, 21.2 et 22.2) peuvent, en conséquence, fournir une base moléculaire pour une facilitation physico-chimique ajoutée (voir ci-dessous) de l’endocytose médiée par les récepteurs de « nanoparticules lipidiques-mésophases dispersées » décrites précédemment (voir Section 20.3; cf. Chapitres 16 à 19).

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