glycerider

23.2 inversa bicontinuous kubiska faser i fosfoglycerid–kolesterol blandningar: kolesterol som en inducerare av biomembranfusion och endocytos

det förklarades i avsnitt 22.3, angående lipidpolymorfism och antagandet av nonlamellär mesostrukturell topologi, att kolesterol fungerar som en annan viktig komponent (förutom vissa glycerider) i ”lipid-polymorfism”, som belagda mikrobubblor (LCM)/nanopartikel-härledda ” Nanoemulsion formuleringar (jfr. Avsnitten 17.1, 19.1, 21.2 och 22.2). Denna nyckelroll av kolesterol överensstämmer med publicerade data från relaterade experimentella studier där kolesterol befanns destabilisera dubbelskikt av vissa vanliga biologiska fosfoglycerider och att inducera bildandet av nonlamellära lipidfaser (t.ex. Ref. ). Det konstaterades också tidigare, i avsnitt 23.1, att Nieva et al. demonstrerade en direkt korrelation mellan lipid-dubbelskiktskompositioner som ger optimal membranfusion och de som leder till bildandet av en invers bikontinuerlig kubisk fas, identifierad genom röntgendiffraktion (jfr. Ref. ). Dessutom, i samma ovanstående avsnitt, det påpekades att mätningar av Basanez et al. av membranfusionshastigheter (dvs innehållsblandning av deras liposomer) visar ett maximum vid den lamellära till isotropa (q224 kubik) övergångstemperaturen. Dessa utredare hävdar att deras olika fynd tjänar som bevis på involvering av inverterade lipidstrukturer, såsom inversa bikontinuerliga kubiska faser, i processen med membranfusion .

från alla ovan sammanfattade experimentella fynd och fysikalisk-kemiska argument som anses tillsammans, kan man rimligen förvänta sig att hitta, i den experimentella litteraturen, relevanta data som skulle ge en tydlig indikation på följande: kolesterol inducerar bildandet av inversa kubiska faser i blandningar med biologiska fosfoglycerider och därmed sannolikt fungerar som en promotor av biomembranfusion. Med denna förväntan i åtanke är det användbart att i detalj granska en ny publikation av Tenchov et al. som presenterar direkta bevis, från röntgendiffraktion, att kolesterol inducerar bildandet av inversa bikontinuerliga kubiska faser i blandningar med omättade fosfatidylkoliner (PCs). Dessa utredare påpekar att detta resultat är en ny, tidigare obeskriven effekt (se nedan) av kolesterol som kan ha viktiga konsekvenser för dess roll i biomembranfusion. De förklarar att PCs är den viktigaste fosfolipidklassen i biologiska membran och, i motsats till fosfatidyletanolaminer (PEs), är membran-PCs ”nonfusogena” lipider. PC: erna kan inte bilda inversa faser av sig själva, medan en invers fasbildande förmåga är korrelerad med mottaglighet för membranfusion (jfr. Ref. ). Tenchov et al. underhålla det är således av tydligt intresse att blandningar av omättade datorer med en annan stor biologisk membranlipid, kolesterol, lätt kan omvandlas till en invers bikontinuös kubisk fas. De hävdar vidare att detta resultat säkert minskar och belyser på ett nytt sätt kraven på närvaron av ”fusogena” inversfasbildande lipider som kan göra ett membranfusogent. Eftersom bildandet av bikontinuerliga inversa kubiska faser är nära korrelerat med lipidmembranfusion , innebär deras resultat att ett (biologiskt eller modell) membran inte behöver ha stora mängder PE för att vara fusogent; alternativt kan höga koncentrationer av kolesterol, som de som finns i plasmamembran, orsaka att en fusionsfraktär lipid blir fusogen . (Tenchov et al. kommentera att denna situation är kompatibel med de kända effekterna av kolesterol på viral fusion och med det rapporterade kravet på kolesterol för snabb och effektiv fusion som involverad i havsborre kortikal granulfusion och exocytos .)

Tenchov et al. påpeka också att kubisk fasbildning i (omättade) PC/kolesterolblandningar visade ett antal funktioner som mycket liknar de som tidigare observerats för PE-dispersioner (jfr. Ref. ). För båda typerna av dispersioner är de kubiska faserna nära associerade med den lamellära till inversa hexagonala fasövergången, och deras bildning induceras lättast genom att kyla den inversa hexagonala fasen. En annan vanlig egenskap hos dessa PE-och PC/kolesterol (inversa) kubiska faser är att deras bildning accelereras och kan fortsätta till fullbordan endast i tillräckligt utspädda lipiddispersioner. (På grund av deras specifika geometriska struktur kräver de inversa bikontinuerliga kubiska utrymmena vattenhaltiga volymer för deras utveckling som är mycket större än den så kallade överskottsvattengränsen som behövs för fullständig hydrering av lipidpolära grupper (jfr. Ref. ).) Dessutom, i likhet med PEs, PC/kolesterol lipid/vattensystem kan bilda alla tre typer av inversa bicontinuous kubiska faser, Im3m, Pn3m, och ia3d, beroende på lipidhalten i dispersionen. Dessa utredare uppger att med ökande lipidinnehåll från 10% till 50% (w/v) visade de (omättade) PC/kolesterol lipid/vattensystemen en kubisk fassekvens Im3m Avsugning3m Ia3d, överensstämmer med en minskande vatteninnehåll i dessa tre faser . (Dessa författare noterar att i enlighet med tidigare resultat av Templer et al. , denna fassekvens verkar vara universell, även om inte alla tre inversa bikontinuösa kubiska faser nödvändigtvis bör förekomma i ett givet lipid/vattensystem.)

slutligen Tenchov et al. förklara att i ternära (lipid) blandningar är mättade PCs och sfingomyelin kända för att partitionera, tillsammans med kolesterol, i flytande ordnade domäner. Deras resultat tyder på att omättade datorer, som utesluts från dessa styva domäner, kan bilda separata fusogena domäner med kolesterol.

sådana dubbla effekter av kolesterol kan förklara den till synes paradoxala förmågan hos cellmembran att samtidigt bilda styva, lågkrökta ”flotte”-liknande fläckar, samtidigt som de fortfarande kan genomgå facile membranfusion-som vid endocytos . (Dessa författare kommenterar också att kolesterolets tetracykliska ringstruktur är styv, och därmed dikterar placeringen av hydroxylgruppen molekylens övervägande orientering i ett membrandubbelskikt. De noterar vidare att kolesterol har den unika egenskapen bland membranlipider av snabbt flip-flopping, och på grund av sin lilla (och nonjoniska) huvudgrupp underlättas en negativ krökning genom ackumulering av kolesterol. Detta underlättar böjning, en väsentlig egenskap för cellmembran, men speciellt för de som är i kommunikation med cellens ytmembran .) Med tanke på alla ovanstående argument, den betydande andelen kolesterol i ”LCM/nanopartikel-härledda” nanoemulsion formuleringar (jfr. Avsnitt 17.1, 19.1, 21.2 och 22.2) kan följaktligen ge en molekylär grund för tillsatt fysikalisk-kemisk underlättande (se nedan) av receptormedierad endocytos av ”dispergerade lipid-mesofas nanopartiklar” som beskrivits tidigare (se avsnitt 20.3; jfr. Kapitel 16-19).

Leave A Comment