Glycerides

23.2ホスホグリセリド–コレステロール混合物における逆二連続立方相:生体膜融合およびエンドサイトーシスの誘導因子としてのコレステロール

22.3項”脂質多型および非ラメラメソ構造トポロジーの採用について”で説明されている。lcm)/ナノ粒子由来”ナノエマルション製剤(Cf. 第17.1項、第19.1項、第21.2項、および第22.2項)。 コレステロールのこの重要な役割は、コレステロールがいくつかの一般的な生物学的ホスホグリセリドの二重層を不安定にし、非ラメラ脂質相の形成を誘導することが見出された関連する実験的研究からの公表されたデータと一致している(例えば、参照。 ). また、23.1節では、Nieva et al. 最適な膜融合を与える脂質二重層組成と、X線回折によって同定された逆二連続立方相の形成につながるものとの間に直接相関を示した(cf. 参照。 ). また、同じ上記節において、Basanezらによる測定が指摘された。 膜融合速度(すなわち、それらのリポソームのコンテンツ混合)のラメラ-等方性(Q224立方)転移温度で最大を表示します。 これらの研究者は、彼らの様々な知見は、膜融合の過程で、このような逆二連続立方相などの逆脂質構造の関与の証拠として役立つと主張しています。

上記のすべての要約された実験結果と物理化学的議論から、実験文献では、コレステロールは生物学的ホスホグリセリドとの混合物中で逆立方相の形成を誘導し、したがって生体膜融合のプロモーターとして機能する可能性が高い。 この期待を念頭に置いて、Tenchovらによる最近の出版物を詳細にレビューすることは有用である。 これは、コレステロールが不飽和ホスファチジルコリン(PCs)との混合物中で逆二連続立方相の形成を誘導することを、X線回折から直接証拠を提示する。 これらの研究者は、この発見は、生体膜融合におけるその役割のための重要な意味を持っている可能性があり、コレステロールの新しい、以前に記載されていない効果(以下を参照)であることを指摘しています。 彼らは、Pcが生物学的膜の主要なリン脂質クラスであり、ホスファチジルエタノールアミン(PEs)とは対照的に、膜Pcは「非融合性」脂質であることを説明する。 PCsはそれ自体で逆相を形成することはできませんが、逆相形成能力は膜融合に対する感受性と相関しています(cf. 参照。 ). Tenchovら。 したがって、不飽和Pcと別の主要な生物学的膜脂質、コレステロールとの混合物が容易に逆二連続立方相に変換できることは明らかな関心事である。 彼らはさらに、この発見が、膜を融合させることができる「融合性」の逆相形成脂質の存在のための要件を確かに減らし、新しい方法で明らかにすると主張している。 両連続逆立方相の形成は脂質膜融合と密接に相関しているため、その結果は、(生物学的またはモデル)膜が融合原性であるために大量のPEを有する必要はないことを示唆している。 (Tenchov e t a l. この状況はウイルス融合に対するコレステロールの既知の効果と、ウニ皮質か粒融合およびエキソサイトーシスに関与する高速かつ効率的な融合のためのコレステロールの報告された要件と互換性があるとコメントしている。)

テンチョフら。 また、(不飽和)PC/コレステロール混合物中の立方相形成は、PE分散について以前に観察されたものと非常に類似している多くの特徴を示したことを指摘 参照。 ). 両種の分散に対して,立方相はラメラから逆六方晶への相転移と密接に関連しており,それらの形成は逆六方晶相を冷却することによって最も容易に誘導される。 これらのPEおよびPC/コレステロール(逆)立方相のもう一つの共通の特性は、それらの形成が加速され、十分に希釈された脂質分散においてのみ完了に進 (その特定の幾何学的構造のために、逆二連続立方空間は、脂質極性基の完全な水和に必要な、いわゆる過剰水の限界よりもはるかに大きい水性体積を必 参照。 ). さらに、Pesと同様に、PC/コレステロール脂質/水系は、分散液中の脂質含量に応じて、3種類の逆二連続立方相、Im3M、Pn3M、およびIa3Dの全てを形成するこ これらの研究者は、脂質含有量が10%から50%(w/v)に増加すると、(不飽和)PC/コレステロール脂質/水系は、これらの三つの相の含水量の減少と一致する立方相シーケンスIm3M→Pn3M→Ia3Dを表示したと述べている。 (これらの著者らは、Templerらによる以前の発見と一致していることに注意してください。 この相配列は普遍的であるように見えるが、三つの逆二連続立方相すべてが与えられた脂質/水系に必ずしも現れるわけではない。)

最後に、Tenchov et al. 三元(脂質)混合物では、飽和PCsとスフィンゴミエリンは、コレステロールとともに液体秩序ドメインに分配することが知られていることを説明する。 これらの結果は,これらの剛体ドメインから除外された不飽和Pcsがコレステロールと別々の融合ドメインを形成することを示唆している。

このようなコレステロールの二重作用は、エンドサイトーシスのように容易な膜融合を受けることができる一方で、細胞膜が同時に硬質で低曲率の”ラフト”様のパッチを形成する一見逆説的な能力を説明する可能性がある。 (これらの著者はまた、コレステロールの四環式環構造が剛性であることをコメントし、したがって、ヒドロキシル基の位置は、膜二層における分子の主な配向を決定する。 彼らはさらに、コレステロールは急速にフリップフロッピングの膜脂質の中でユニークな特徴を持っており、その小さな(および非イオン性)ヘッドグループの これは細胞膜のための、特に細胞の表面の膜と連通してあるそれらのための必要な特徴曲がることを促進する。「LCM/nanoparticle−derived」ナノエマルション製剤中のコレステロールの有意な割合(cf. したがって、前述の「分散脂質−中間相ナノ粒子」の受容体媒介エンドサイトーシスの追加された物理化学的促進(下記参照)のための分子基盤を提供し得る(第20.3節を参照)。 第16章から第19章)。