Glyserider

23.2 Inverse bikontinuøse kubiske faser i fosfoglyserid–kolesterolblandinger: Kolesterol som en induktor av biomembranfusjon og endocytose

det ble forklart i Avsnitt 22.3, angående lipidpolymorfisme og vedtakelsen av ikke-laminær mesostrukturell topologi, at kolesterol fungerer som en annen viktig komponent (foruten visse glyserider) i «lipid-coated microbubbles (lcm)/Nanopartikkel-Avledet» Nanoemulsjon Formuleringer (Jfr. Avsnitt 17.1, 19.1, 21.2 og 22.2). Denne nøkkelrollen av kolesterol er i samsvar med publiserte data fra relaterte eksperimentelle studier der kolesterol ble funnet å destabilisere bilag av noen vanlige biologiske fosfoglycerider, og å indusere dannelsen av ikke-laminære lipidfaser (F.Eks. ). Det ble også nevnt tidligere, I Avsnitt 23.1, At Nieva et al. demonstrert en direkte korrelasjon mellom lipid dobbeltlagsblandinger som gir optimal membranfusjon og de som fører til dannelsen av en invers bikontinuøs kubisk fase, identifisert Ved røntgendiffraksjon (jfr. Ref. ). Videre, i den samme delen ovenfor, ble det påpekt at målinger Av Basanez et al. av membranfusjonshastigheter (dvs. innholdsblanding av deres liposomer) viser maksimalt ved lamellar-til-isotropisk (Q224 kubisk) overgangstemperatur. Disse etterforskerne hevder at deres ulike funn tjener som bevis på involvering av inverterte lipidstrukturer, som inverse bicontinuous kubiske faser, i prosessen med membranfusjon .

fra alle de ovenfor oppsummerte eksperimentelle funnene og fysisk-kjemiske argumenter som vurderes sammen, kan man med rimelighet forvente å finne i eksperimentell litteratur relevante data som vil gi en klar indikasjon som følger: kolesterol induserer dannelsen av inverse kubiske faser i blandinger med biologiske fosfoglycerider og dermed sannsynligvis fungerer som en promotor av biomembranfusjon. Med denne forventningen i tankene, er det nyttig å gjennomgå i detalj en fersk publikasjon Av Tenchov et al. som presenterer direkte bevis, Fra røntgendiffraksjon, at kolesterol induserer dannelsen av inverse bikontinuøse kubiske faser i blandinger med umettede fosfatidylkholiner (PCs). Disse etterforskerne påpeker at dette funnet er en ny, tidligere ubeskrevet effekt (se nedenfor) av kolesterol som kan ha viktige implikasjoner for sin rolle i biomembranfusjon. De forklarer At Pcene er den viktigste fosfolipidklassen i biologiske membraner, og i motsetning til fosfatidyletanolaminer (PEs) er membranpkene «ikke-fusogene» lipider. Pcene kan ikke danne inverse faser av seg selv, mens en invers faseformende evne er korrelert med følsomhet for membranfusjon (jfr. Ref. ). Tenchov et al. opprettholde det er derfor av klar interesse at blandinger av umettede Pcer med en annen stor biologisk membranlipid, kolesterol, lett kan forvandle seg til en invers bikontinuøs kubisk fase. De hevder videre at dette funnet sikkert reduserer og belyser på en ny måte kravene til tilstedeværelse av «fusogene» inverse faseformende lipider som er i stand til å gjengi en membranfusogen. Fordi dannelsen av bicontinuous inverse kubiske faser er nært korrelert med lipidmembranfusjon, innebærer resultatene at en (biologisk eller modell) membran ikke trenger å ha store mengder PE for å være fusogen; alternativt kan høye konsentrasjoner av kolesterol, som de som finnes i plasmamembraner, føre til at en fusjonsrefraktær lipid blir fusogen . (Tenchov et al. kommentar at denne situasjonen er kompatibel med de kjente effektene av kolesterol på viral fusjon og med det rapporterte kravet om kolesterol for rask og effektiv fusjon som involvert i kråkebolle cortical granulate fusion og exocytosis .)

Tenchov et al. påpek også at kubisk fasedannelse i (umettede) PC/kolesterolblandinger viste en rekke egenskaper som er svært lik de som tidligere er observert for PE-dispersjoner (jfr. Ref. ). For begge typer dispersjoner er de kubiske faser nært forbundet med lamellar-til-invers sekskantet faseovergang, og deres formasjon er lettest indusert ved å kjøle den inverse sekskantede fasen. En annen felles egenskap ved DISSE PE og PC / kolesterol (inverse) kubiske faser er at deres dannelse er akselerert, og kan fortsette til fullføring, i tilstrekkelig fortynnede lipid dispersjoner bare. (På grunn av deres spesifikke geometriske struktur krever de inverse bicontinuous kubiske rom vandige volumer for deres utvikling som er mye større enn den såkalte overskytende vanngrensen som trengs for full hydrering av lipidpolare grupper (jfr. Ref. ).) I tillegg, i likhet Med PEs, PC / kolesterol lipid / vann systemer er i stand til å danne alle tre typer inverse bicontinuous kubikk faser, Im3m, Pn3m, Og Ia3d, avhengig av lipidinnholdet i dispersjonen. Disse forskerne sier at med økende lipidinnhold fra 10% til 50% (w/v), viste (umettede) PC/kolesterol lipid/vann-systemene En kubisk fasesekvens Im3m → Pn3m → Ia3d, i samsvar med et avtagende vanninnhold i disse tre fasene . (Disse forfatterne bemerker at I samsvar med tidligere funn Av Templer et al. denne fasesekvensen synes å være universell, selv om ikke alle tre inverse bicontinuous kubiske faser nødvendigvis skal vises i et gitt lipid / vannsystem.)

Til Slutt, Tenchov et al. forklar at i ternære (lipid) blandinger er mettede Pcer og sfingomyelin kjent for å partisjonere, sammen med kolesterol, i væskebestilte domener. Deres resultater tyder på at umettede Pcer, som er utelukket fra disse stive domenene, kan danne separate fusogene domener med kolesterol.

slike doble effekter av kolesterol kan forklare den tilsynelatende paradoksale evnen til cellemembraner til samtidig å danne stive, lavkrummede»flåte» -lignende flekker, mens de fortsatt er i stand til å gjennomgå facile membranfusjon—som i endocytose . (Disse forfatterne kommenterer også at kolesterolets tetracykliske ringstruktur er stiv, og dermed plasseringen av hydroksylgruppen dikterer den overordnede orienteringen av molekylet i et membran-dobbeltlag. De merker videre at kolesterol har den unike egenskapen blant membranlipider av raskt flip-flopping, og på grunn av sin lille (og ikke-ioniske) hodegruppe, blir en negativ krumning lettere ved akkumulering av kolesterol. Dette letter bøyning, en viktig egenskap for cellemembraner, men spesielt for de som er i kommunikasjon med cellens overflatemembran .) I lys av alle de foregående argumenter, betydelig andel av kolesterol i «lcm/nanopartikkel-avledet» nanoemulsjon formuleringer (jfr. 17.1, 19.1, 21.2 og 22.2) kan følgelig gi et molekylært grunnlag for tilsatte fysisk-kjemiske lettelser (se nedenfor) av reseptormediert endocytose av «dispergerte lipid-mesofase nanopartikler» beskrevet tidligere (Se Avsnitt 20.3; jf. Kapittel 16-19).

Leave A Comment