Glicerol

23.2 Inverso bicontinuous cúbicos fases phosphoglyceride–colesterol misturas: Colesterol como um indutor de biomembrane de fusão e de endocitose

foi explicado na Seção 22.3, a respeito de lipídios polimorfismo e a adoção de nonlamellar mesostructural topologia, que o colesterol funciona como outro componente importante (além de glicerol) em “lipídico revestido de microbolhas (LCM)/nanopartícula derivada de” nanoemulsion formulações (cf. Secções 17.1, 19.1,21.2 e 22.2). Este papel-chave do colesterol é consistente com dados publicados de estudos experimentais relacionados em que o colesterol foi encontrado para desestabilizar os bilayers de alguns fosfoglicéridos biológicos comuns, e para induzir a formação de fases lipídicas não-solares (por exemplo, Ref. ). Foi igualmente referido anteriormente, na secção 23.1, que a Nieva et al. demonstrated a direct correlation between lipid bilayer compositions giving optimum membrane fusion and those leading to the formation of an inverse bicontinuous cubic phase, identified by X-ray diffraction (cf. Referência. ). Além disso, na mesma secção, foi salientado que as medições efectuadas por Basanez et al. as taxas de fusão de membrana (ou seja, mistura de conteúdo de seus lipossomas) apresentam um máximo na temperatura de transição lamelar-a-isotrópica (Q224 cúbico). Estes investigadores afirmam que as suas várias descobertas servem como evidência do envolvimento de estruturas lipídicas invertidas, tais como fases cúbicas bicontinuas inversas, no processo de fusão da membrana .

De todo o acima resumidos resultados experimentais e físico-químicos argumentos considerados em conjunto, pode-se razoavelmente esperar encontrar, na literatura experimental, dados relevantes que iria fornecer uma indicação clara de como se segue: colesterol induz a formação de inverso cúbicos de fases em misturas biológicas phosphoglycerides e, portanto, provável que funciona como um promotor de biomembrane de fusão. Com esta expectativa em mente, é útil rever em detalhe uma recente publicação de Tenchov et al. que apresenta evidências diretas, da difração de raios X, de que o colesterol induz a formação de fases cúbicas bicontinentais inversas em misturas com fosfatidilcolinas insaturadas (PCs). Estes investigadores salientam que esta descoberta é um efeito novo, previamente não descrito (ver abaixo) do colesterol que pode ter implicações importantes para o seu papel na fusão biomembranar. Eles explicam que os PCs são a maior classe de fosfolípidos em membranas biológicas e, em contraste com fosfatidiletanolaminas (PEs), os PCs de membrana são lípidos “não fusogênicos”. Os PCs não podem formar fases inversas por si só, enquanto uma capacidade de formação de fase inversa está correlacionada com a susceptibilidade à fusão das membranas (cf. Referência. ). Tenchov et al. manter é, assim, de interesse claro que misturas de PCs insaturados com outra membrana biológica lipídica importante, o colesterol, pode facilmente transformar-se em uma fase cúbica bicontinua inversa. Eles afirmam ainda que esta descoberta certamente reduz, e ilumina, de uma nova forma os requisitos para a presença de lipídios fusogênicos de fase inversa que são capazes de tornar uma membrana fusogênica. Porque a formação de bicontinuous inverso cúbicos fases está intimamente relacionado com a membrana de lipídios de fusão , os seus resultados implicam que a (biológicos ou modelo) de membrana não precisa ter grandes quantidades de PE a ser fusogenic; em alternativa, altas concentrações de colesterol, como as encontradas em membranas plasmáticas, o que pode causar uma fusão de refratários de lipídios para se tornar fusogenic . (Tenchov et al. comentar que esta situação é compatível com os efeitos conhecidos do colesterol na fusão viral e com a exigência declarada de colesterol para a fusão rápida e eficiente de ouriços-do-mar envolvidos na fusão cortical de granulados e exocitose .)

Tenchov et al. também ressalta que a formação de fase cúbica em misturas de PC/colesterol (insaturados) apresentou um número de características que são muito semelhantes às observadas anteriormente para as dispersões de PE (cf. Referência. ). Para ambos os tipos de dispersões, as fases cúbicas estão intimamente associadas com a transição de fase hexagonal lamelar-a-inversa, e sua formação é mais facilmente induzida pelo arrefecimento da fase hexagonal inversa. Outra propriedade comum destas fases cúbicas de PE e PC / colesterol (inverso) é que a sua formação é acelerada, e pode avançar para a conclusão, apenas em dispersões lipídicas suficientemente diluídas. (Devido à sua estrutura geométrica específica, os espaços cúbicos bicontinentais inversos requerem volumes aquosos para o seu desenvolvimento que são muito maiores do que o chamado limite de água em excesso necessário para a hidratação total dos grupos polares lipídicos (cf. Referência. ).) In addition, similar to the PEs, the PC/cholesterol lipid/water systems are able to form all three types of inverse bicontinuous cubic phases, Im3m, Pn3m, and Ia3d, depending upon the lípid content in the dispersion. Estes investigadores afirmam que com o aumento do teor de lípidos de 10% para 50% (w/v), O (insaturado) PC/colesterol lipídico/sistemas de água exibiu uma sequência de fase cúbica Im3m → Pn3m → Ia3d, consistente com uma diminuição do teor de água destas três fases . (These authors note that, in accord with earlier findings by Templer et al. , esta sequência de fase parece ser universal, embora nem todas as três fases cúbicas bicontinuas inversas devem necessariamente aparecer em um dado sistema lipídico / água.)

por último, Tenchov et al. explique que em misturas ternárias (lípidas), PCs saturados e esfingomielina são conhecidos por se partirem, juntamente com o colesterol, para domínios de ordem líquida. Seus resultados sugerem que PCs insaturados, que são excluídos destes domínios rígidos, poderiam formar domínios fusogênicos separados com colesterol.

tais efeitos duais do colesterol podem explicar a capacidade aparentemente paradoxal das membranas celulares para formar simultaneamente placas de “jangada”rígidas, de baixa curvatura, enquanto ainda são capazes de sofrer fusão de membrana facil-como na endocitose . (Estes autores também comentam que a estrutura do anel tetracíclico do colesterol é rígida, e, portanto, a localização do grupo hidroxilo dita a orientação predominante da molécula em uma membrana bilayer. Eles ainda notam que o colesterol tem a característica única entre os lípidos membranares de flip-flopping rapidamente, e por causa de seu pequeno (e não-iônico) grupo de cabeça, uma curvatura negativa é facilitada por uma acumulação de colesterol. Isto facilita a flexão, uma característica essencial para as membranas celulares, mas especialmente para aqueles que estão em comunicação com a membrana superficial da célula .) Tendo em conta todos os argumentos precedentes, a proporção significativa de colesterol nas formulações de nanoemulsão derivadas de “LCM/nanopartículas” (cf. Os pontos 17.1, 19.1, 21.2 e 22.2 podem, por conseguinte, fornecer uma base molecular para a facilitação físico-química adicional (ver abaixo) da endocitose mediada pelos receptores das “nanopartículas lipid-mesofase dispersas” descritas anteriormente (ver secção 20.3; cf. Capítulos 16-19).

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